Napady drgawek w przebiegu zespołu paranowotworowego u psa – opis przypadku

Zespoły paranowotworowe

Zespoły paranowotworowe to zespoły objawów chorobowych spowodowane przez nowotwór, ale nie poprzez bezpośrednie uszkodzenie tkanek czy jego przerzuty, lecz przez czynniki uwalniane w wyniku nowotworzenia.

U zwierząt towarzyszących najlepiej poznano zespoły paraneoplastyczne u psów [1]. Mechanizm działania prowadzący do ujawnienia się objawów klinicznych opiera się u psów, analogicznie jak u ludzi, na [2]:

• wydzielaniu hormonów lub czynników wzrostu/cytokin przez komórki nowotworowe lub przez organizm w wyniku obecności nowotworu,

• immunoagresji będącej wynikiem reakcji krążących przeciwciał przeciw-nowotworowych z prawidłowymi tkankami.

Ten mechanizm działania powoduje, że bardzo często lokalizacja zmiany nowotworowej w organizmie zwierzęcia znacznie odbiega od wywoływanych przez nowotwór objawów klinicznych. Podział zespołów paraneoplastycznych opiera się na objawach systemowych i możemy tu wyróżnić:

• zespoły skórne,

• zespoły neurologiczne,

• zaburzenia hematologiczne,

• zaburzenia układu krzepnięcia,

• zespoły endokrynne i metaboliczne,

• zespoły nefrologiczne,

• zespoły łącznotkankowe.

Neurologiczne zespoły nowotworowe (PNS)

Neurologiczne zespoły nowotworowe (PNS) stanowią odrębną, rzadko spotykaną grupę objawów ze strony ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. U psów objawy neurologiczne przebiegają głównie na tle towarzyszącej nowotworom hipoglikemii, hiperkalcemii, zespołowi nadmiernej krzepliwości krwi [1] oraz jak w opisywanym przypadku hipofosfatemii i ograniczają się głównie do napadów o charakterze padaczkowym.

W medycynie ludzkiej główny mechanizm działania PNS opiera się na teorii immunologicznej, w której do zapoczątkowania objawów chorobowych konieczna jest ekspresja swoistych antygenów, tzw. antygenów onkoneuronalnych, na powierzchni komórek guza [3]. Przyjmuje się, że ten mechanizm działania występuje również u psów. W ich przypadku najbardziej znanymi postaciami PNS są:

• miastenia (choroba Erba-Goldflmana, miasthenia gravis) – nabyta nużliwość mięśni szkieletowych. Przyczyny u psów mogą być wielorakie, natomiast biorąc pod uwagę PNS, występuje najczęściej w przebiegu nowotworów śródpiersia, najczęściej przy grasiczaku (thymoma). Mechanizm działania opiera się na produkcji przez organizm przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom dla acetylocholiny;

• polineuropatia (zapalenie wielonerwowe) – rzadko spotykana postać PNS, występująca głównie w przypadku insulinomy u psów;

• neuropatia obwodowa – również rzadko spotykana, głównie przy rakach, np. raku gruczołu krokowego;

• miokimia i neruomiotonia – zespół Isaacsa-Martensa, zespół nadpobudliwości ruchowych nerwów obwodowych (motor PNH) – występuje głównie u jack russell terrierów jako postać wrodzona lub nabyta. Pojawia się w następstwie nieprawidłowego działania kanałów potasowych. Postać nabyta związana jest z produkcją przeciwciał skierowanym przeciwko tym kanałom (anty-VGKC), towarzyszy grasiczakom i chłoniakom, a u ludzi zwłaszcza rakowi drobnokomórkowemu płuc. Objawia się napadowymi, bolesnymi skurczami mięśni szkieletowych, przy czym dotyczą one najczęściej określonych partii ciała (kończyny, szyja, powieki) [4].

Rozpoznawanie zespołów paranowotworowych

Rozpoznawanie zespołów paranowotworowych, w tym PNS, odbywa się na kilku płaszczyznach. Wymagane jest pełne badanie kliniczne i neurologiczne pacjenta. Następnie powinny być wykonane podstawowe badanie laboratoryjne (morfologia, biochemia, badanie moczu) i badania dodatkowe: RTG płuc oraz ultrasonografia jamy brzusznej.

W medycynie człowieka dużą rolę przykłada się do określania w surowicy chorych obecności przeciwciał onkoneuronalnych [5], które cechują się wysoką specyficznością (> 90%). W przypadku zwierząt niestety dostępność określania tych przeciwciał jest niewielka i ogranicza się głównie do wykrywania przeciwciał:

• przeciwko receptorom acetylocholinowym (diagnostyka miastenii),

• przeciwciała przeciwjądrowe ANA (diagnostyka tocznia układowego i zapalenia skórno-mięśniowego).

Innymi metodami diagnostycznymi umożliwiającymi zróżnicowanie objawów neurologicznych są badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny. W przypadku zaburzeń neurologicznych badanie płynu mózgowo-rdzeniowego pozwala na określenie ciągłości bariery krew-mózg i wykluczenie chorób o podłożu głównie zapalnym. CT oraz MRI są natomiast metodami pozwalającymi wykluczyć śródczaszkowe przyczyny zaburzeń neurologicznych, w tym przerzutów lub nacieku i ucisku na struktury nerwowe [6]. U pacjentów z PNS badania te zazwyczaj nie odbiegają od normy.

Leczenie i rokowanie

Leczenie i zarazem rokowanie uzależnione jest od lokalizacji, rodzaju i stopnia złośliwości zdiagnozowanego nowotworu oraz wywoływanych przez niego zaburzeń metabolicznych (hipoglikemia, hipofosfatemia etc.).

PRZYPADEK KLINICZNY

Do przychodni trafił pies, samiec, mieszaniec, niekastrowany, w wieku 8 lat. Przyczyną konsultacji były napady drgawek, które pojawiły się 3 dni wcześniej. Napady występowały jeden raz dziennie i nie miały powiązania z jedzeniem czy nadmiernym wysiłkiem. W wywiadzie ustalono, że były to pierwsze napady w życiu pacjenta. Pies nigdy nie miał poważniejszego urazu ani nie był narażony na działanie substancji toksycznych. Właściciele zwierzęcia posiadali film nagrany w czasie napadu. Napad miał charakter typowego dużego napadu typu grand mal z utratą świadomości i drgawkami kloniczno-tonicznymi. Sam napad trwał około 1 minuty bez typowej aury.

W badaniu klinicznym nie stwierdzono żadnych odchyleń. W badaniu neurologicznym brak było deficytów nerwów czaszkowych, reakcje postawy były prawidłowe. Stwierdzono niewielkie odchylenia w zakresie korektury w kończynach miednicznych, pozostałe badania neurologiczne bez zmian.

Ze względu na wiek pacjenta i brak wcześniejszych objawów neurologicznych postawiono wstępne rozpoznanie w postaci padaczki objawowej. W celu odnalezienia przyczyny pobrano krew na podstawowy profil biochemiczny i morfologię. W badaniu morfologicznym nie stwierdzono żadnych zmian, w badaniu biochemicznym natomiast stwierdzono:

• ALKP 48 U/l (23-212),

• ALT 63 U/l (10-100),

• CHOL 6,46 mmol (2,84-8,27),

• CK 152 U/l (10-200),

• CREA 132 µmol/l (44-159),

• GLU 2,14 mmol (4,11-7,95),

• PHOS 0,48 mmol/l (0,81-2,19),

• Ca 2,66 mmol/l (1,98-3),

• ALB 4,2 g/dl (3,3-5,6).

Dodatkowo u pacjenta wykonano badanie gazometryczne krwi, które również nie odbiegało od normy. Ze względu na to, że pies trafił do przychodni bezpośrednio po ataku drgawek, leczenie rozpoczęto od dożylnego wlewu 5-proc. glukozy. Podano również deksametazon dożylnie w celu podwyższenia poziomu cukru we krwi oraz zminimalizowania ryzyka wzrostu ciśnienia śródczaszkowego i ewentualnego obrzęku mózgu.

Ze względu na brak dodatkowych odchyleń, pacjenta skierowano do domu z zaleceniem podawania perdnizonu w dawce 0,25 mg/kg 2x dziennie i preparatu o zwiększonej zawartości fosforu. Z właścicielami zwierzęcia ustalono termin kontrolnego badania krwi po tygodniu od poprzedniej wizyty.

Siedem dni od pierwszej wizyty napady drgawek już się nie powtórzyły. Ponownie pobrano krew na profil biochemiczny ze szczególnym uwzględnieniem glukozy i fosforu:

• GLU: 2,13 mmol/l;

• PHOS 0,5 mmol/l.

Ze względu na stale utrzymującą się hipoglikemię wykonano dodatkowo badanie na poziom insuliny w surowicy z określeniem stosunku insulina/glukoza w celu potwierdzenia wyspiaka trzustki (insulinoma). Badanie dało wynik negatywny, oba parametry mieściły się w granicach norm fizjologicznych. Ze względu na częste występowanie wyników fałszywie negatywnych zdecydowano się na kolejne badanie po dwóch tygodniach. Wynik ponownie był negatywny. W tym czasie dwukrotnie powtarzano pomiar glukozy i fosforu w surowicy. Poziom glukozy stale utrzymywał się na niskim poziome, natomiast fosfor nieznacznie wzrósł, przy czym nadal oscylował w granicach 0,5-0,6 mmol/l. Ze względu na to, że objawy drgawek mogą występować zarówno przy tak niskiej hipofosfatemii, jak i hipoglikemii zasugerowano właścicielom badanie ultrasonograficzne szyi i jamy brzusznej, a w rozpoznaniu różnicowym uwzględniono:

• nowotwory wątroby,

• nadczynność przytarczyc,

• niedoczynność przysadki,

• zespół paranowotworowy.

Wykonane dodatkowe badania krwi (w tym poziom hormonów tarczycy, stosunek Na/K) i ponowne badanie profilu biochemicznego wykluczyły inne przyczyny przebiegających razem hipoglikemii i hipofosfatemii, w tym:

• insulinomę,

• hipomagnezmię,

• zespół Cushinga,

• chorobę Addisona,

• niedoczynność tarczycy,

• padaczkę idiopatyczną.

Po przygotowaniu pacjenta wykonano badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i szyi. W USG jamy brzusznej stwierdzono obecność kulistego tworu średnicy 2 cm x 2 cm o strukturze hipoechogennej, z hiperechogenicznymi obszarami w jej wnętrzu.

Zmiana zlokalizowana była w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, w okolicy prawego płata trzustki. Zmian w innych narządach w tym badaniu ultrasonograficznym szyi nie stwierdzono. Właścicielom zasugerowano laparotomię diagnostyczną z jednoczesnym pobraniem biopsji, ze względu na brak objawów klinicznych i dużo lepsze samopoczucie zwierzęcia nie wyrazili oni na nie zgody. Kontrolne badania krwi i USG, z wyjątkiem niewielkiego podwyższenia poziomu fosforu we krwi, nie uległy zmianom. Od czasu wprowadzenia leków miał miejsce jeden incydent napadów, tydzień po zaprzestaniu przez właścicieli podawania preparatu z fosforem.

PODSUMOWANIE

Obserwowane w opisywanym przypadku hipoglikemia i hipofosfatemia oraz zmiana w obrębie jamy brzusznej z dużym prawdopodobieństwem wskazują na występowanie zespołu paranowotworowego. W badaniach u ludzi stwierdzono zależność występowania niskich poziomów glukozy i fosforu z nowotworami dotyczącymi jamy brzusznej, zwłaszcza w zakresie trzustki, krezki i wątroby, często w połączeniu z rabdomiolizą i osteomalacją.

Mechanizm działania opiera się na wydzielaniu przez nowotwór czynników o działaniu fosfaturycznym, powodujących onkogenną hipofosfatemię. W medycynie znane są onkogenne fosfatoniny, które wykrywa się w celach diagnostycznych, i są to: czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) i białko FRP-4 (frizzled related protein). Natomiast nowotworami, które w znacznym stopniu wpływały na ich wydzielanie, były guzy trzustki, zbudowane z komórek mezenchymalnych, często dobrze unaczynione, odgraniczone i zazwyczaj łagodne, określane jako hemangiopericytoma [7], które u psów najczęściej lokalizują się w obrębie kończyn. Częściowo wyjaśniona zostaje również w tym przypadku przyczyna stale utrzymującej się hipoglikemii. Niedobór fosforanów w organizmie powoduje zaburzenia narządowe i czynnościowe w zakresie niedoboru ATP, difosfoglicerynianu (2,3-DPG), upośledzonej fosforylacji metabolitów glikolizy, upośledzonej glikogenezy oraz syntezy białek i kwasów nukleinowych. Ze względu na brak dostępnych badań u zwierząt i ostatecznego rozpoznania histopatologicznego trudno stwierdzić, czy podobna przyczyna występuje w opisywanym przypadku.

Autor:

lek. wet. Paweł Załęski
Przychodnia Weterynaryjna Centrum Weterynaryjne Animal Garden w Gdańsku
Przychodnia Weterynaryjna J. Borcowski i T. Popławski w Gdańsku

Zdjęcia:

Z zasobów autora

Streszczenie:
Artykuł przedstawia terminologię związaną z zespołami paranowotworowymi u psów. Prezentowany przypadek kliniczny dotyczy zmiany w trzustce przyczyniającej się do napadów drgawek w następstwie hipofosfatemii i hipoglikemii.

Piśmiennictwo:

1. Müller E.: Zespoły paraneoplastyczne. „Weterynaria w praktyce”, 2008, 6, 80.

2. Bała M. i wsp.: Onkologia kliniczna. T. 1, 2006.

3. Michalak S., Kozubski W.: Neurologiczne zespoły paranowotworowe. „Polski przegląd neurologiczny”, 2008, 4(1) , 26-31.

4. Gonkowski S.: Miokimia i neuromiotonia psów i kotów. „Weterynaria w praktyce”, 2013, 6, 41.

5. Michalak S.: Klasyfikacja i rozpoznawanie neurologicznych zespołów paranowotworowych. „Polski przegląd neurologiczny” 2008, 4(4), 163-167.

6. Buczek U., Rajewski P., Rajewski P.: Hipofosfatemia – opis przypadków. „Forum medycyny rodzinnej” 2010; 4, nr 6, 471-474.

7. Kokot F. i wsp.: Zaburzenia gospodarki fosforanowej. „Medycyna praktyczna”, 2005, 11.