ZNAJDŹ WETERYNARZA

środa, 18 Wrzesień 2019
Zobacz:
stomatologianews

Zaburzenia w barierze naskórkowej u osobników chorych na atopowe zapalenie skóry

Skóra okrywa całe ciało żywego organizmu. Chroni przed niekorzystnymi warunkami środowiska, pełni rolę bariery przed różnymi patogenami, czynnikami potencjalnie chorobotwórczymi, ochrania głębiej położone narządy itp.

Można stwierdzić, że jest największym „narządem organizmu”. Wyróżnia się w niej: naskórek, skórę właściwą i tkankę podskórną, które powiązane są strukturalnie i pełnią różne funkcje.

Tam właśnie u psów czy ludzi chorych na atopowe zapalenie skóry stwierdza się zmiany zapalne, które spędzają sen z powiek lekarzy. Trudność w leczeniu, przewlekły świąd, frustracja po obu stronach – tak lekarza, jak i pacjenta. Choć z perspektywy badacza procesy w skórze wciągają bez reszty, to jest to walka z niewidzialnym wrogiem.

Warstwy naskórka.

Warstwy naskórka.

Naskórek

Na powierzchni skóry właściwej znajduje się nabłonek wielowarstwowy płaski rogowaciejący, zwany naskórkiem. Zbudowany jest głównie z keratynocytów. Pomiędzy komórkami naskórka są również inne rodzaje komórek, pełniące różne funkcje, m.in. receptory dotyku itp.

Komórki ułożone są warstwami, jedna nad drugą. Wyróżnia się pięć warstw:

• podstawną – położoną na błonie podstawnej,

• kolczystą,

• ziarnistą,

• jasną,

• zrogowaciałą.

W prawidłowo funkcjonującym naskórku liczba komórek, które uległy złuszczeniu, jest równa liczbie komórek powstałych w warstwie podstawnej.

Warstwa podstawna charakteryzuje się obecnością komórek walcowatych, posiadają one liczne tzw. desmosomy. Są to kanały, poprzez które komórki komunikują się ze sobą. Znajdują się tu również komórki macierzyste dla komórek naskórka. Mitozy tych komórek są asymetryczne. Polega to na tym, że jedna z komórek pozostaje w warstwie podstawnej, a druga migruje ku powierzchni, ulegając różnicowaniu do dojrzałego keratynocytu.

Komórki warstwy kolczystej mają w cytoplazmie białka, zwane cytokeratynami, oraz filamenty pośrednie cytokeratynowe. Proces różnicowania keratynocytów zachodzi w tej warstwie. Przejawia się zagęszczeniem pęczków filamentów cytokeratynowych, syntezą białek: profilagryny (niedojrzała postać filagryny), lorykryny, białek bogatych w prolinę, kornifiryny, inwolukryny. Filagryna wiąże filamenty cytokeratynowe, tworząc tzw. kopertę rogową. Jest to struktura zlokalizowana pod błoną komórkową keratynocytu.

Komórki warstwy jasnej charakteryzują się brakiem jądra komórkowego, w ich cytoplazmie występują filamenty cytokeratynowe.

Ostatnia warstwa, tzw. zrogowaciała, zbudowana jest z komórek ułożonych jedne na drugich – podobnie do muru z cegieł. Komórki tej warstwy ulegają złuszczeniu, a w ich miejsce pojawiają się te z niższych warstw.

W zdrowym naskórku w wyniku różnicowania się keratynocytów tworzy się jednorodna warstwa zrogowaciała, pod nią zlokalizowane są glikolipidy, nieprzepuszczające wody, co warunkuje prawidłowe funkcjonowanie naskórka.

W naskórku wyróżnia się ponadto melanocyty (odpowiedzialne za syntezę melaniny), komórki Langerhansa (wchodzą w skład tzw. systemu immunologicznego skóry, SIS), komórki Merkla, licznie występujące receptory ciepła, zimna, bólu itp.

Naskórek w atopowym zapaleniu skóry

W przebiegu atopowego zapalenia skóry stwierdza się liczne zaburzenia budowy i funkcji naskórka. Jest to spowodowane zmianami w genach/genomie i wpływem tych zmian na organizm. Do najważniejszych zalicza się m.in.: zaburzenia w rozwoju tzw. „koperty rogowej” (cornified envelope), co jest spowodowane mutacjami w genie filagryny (R501X, 2282del4). U osobników chorych filagryna nie jest prawidłowo wykształcona. Nie jest zatem w stanie razem z lorykryną, inwolukryną, trichohialiną i innymi białkami stworzyć koperty rogowej, zlokalizowanej pod błoną komórkową keratynocytu. Ta struktura jest ważna dla prawidłowego funkcjonowania komórek naskórka, a poniekąd również skóry w ogóle.

Komórki naskórka – keratynocyty – u zdrowego osobnika podlegają różnym przekształceniom, różnicowaniu w czasie ich przemieszczania się od warstwy podstawnej (rozrodczej), aż do warstwy, w której ulegają złuszczeniu. W tym złożonym procesie biorą udział białka (geny), należące do kompleksu różnicowania naskórka (EDC). Kompleks różnicowania naskórka to grupa genów odpowiedzialnych za proces prawidłowego „wytworzenia” keratynocytu czy przekazywania sygnałów pomiędzy komórkami w czasie tego procesu.

Kompleks ten zlokalizowany został na chromosomie 1 w loci 21 (1q21). Zalicza się do niego geny dla lorykryny, inwolukryny, SPRRs, białka z rodziny S100 A (wiążące wapń), białka późnej koperty rogowej – LCE oraz białka pełniące wiele różnych funkcji podczas tworzenia koperty rogowej, m.in. profilagrynę i trichohialinę itp. Prawidłowa, niezakłócona ekspresja genów tego kompleksu warunkuje prawidłowe różnicowanie się komórek naskórka i wytworzenie sprawnie funkcjonującej bariery naskórkowej. Do tego kompleksu należy również białko zwane filagryną (spaja włókna keratynowe). W efekcie zaburzeń w ekspresji filagryny (w wyniku mutacji) komórki naskórka nie są w stanie chronić skóry przed patogenami, przed czynnikami chemicznymi, nie mogą brać udziału w reakcjach immunologicznych i wielu innych.

Keratynocyt w skórze myszy.

Keratynocyt w skórze myszy.

Mutacje stwierdzane w obrębie genu dla filagryny zwiększają również częstość wystąpienia atopowego zapalenia skóry, należą do nich m.in.: R2447X, S3247X oraz dwie wspomniane wcześniej. Niewykształcona koperta rogowa, zakłócenia w syntezie ceramidów, obniżona ilość lipidów w komórkach naskórka i wiele innych nieznanych jeszcze defektów jest odpowiedzialnych za fakt, iż keratynocyty nie są ułożone warstwowo, nie przypominają tzw. muru z cegieł, jak to ma miejsce u osobników zdrowych. Ułatwia to zwiększoną utratę wody przez naskórek, skóra jest sucha, popękana (brak lub zmniejszona ilość tzw. NMF – naturalnego czynnika nawilżającego, Natural Maisturizing Factor), zaburzone jest jej pH. To powoduje, że patogenom łatwiej wniknąć pomiędzy komórki takiej skóry i je skolonizować.

Stwierdzono, że poprzez antygeny patogenów, ich metabolity czy toksyny przez nie wytwarzane, u osobników wrażliwych na atopowe zapalenie skóry dochodzi nierzadko do tzw. „błędnego koła”, ponieważ te czynniki zakaźne stymulują komórki układu odpornościowego (m.in. limfocyty Th1, Th2) do patologicznych reakcji, co objawia się m.in. faktem podtrzymywania procesu zapalnego w skórze lub tworzenia warunków do tego procesu (limfocyty Th1). W trakcie badań nad patogenezą atopowego zapalenia skóry u ludzi stwierdzono obniżoną ilość lipidów w naskórku, nieprawidłową syntezę ceramidów, zaburzenia związane z prawidłową przemianą kwasu linolenowego do kwasu gamma-linolenowego (przy udziale enzymu desaturazy delta 6).

U zdrowego osobnika na powierzchni skóry stwierdza się tzw. florę bakteryjną komensaliczną, która nie dopuszcza obcych patogenów do kolonizacji i stanowi pierwszą linię obrony organizmu. Na powierzchni naskórka stwierdzono obecność białek odpowiedzialnych za działanie antybakteryjne, przeciwgrzybicze – zalicza się do nich defenzyny i kathelicydyny. U psów z atopowym zapaleniem wykazano obniżoną ekspresję tych białek, a co za tym idzie, większą podatność na infekcje skórne.

Patogenem często stwierdzanym na powierzchni skóry u osób z atopowym zapaleniem skóry jest S. aureus. Fragmenty ściany komórkowej (peptydoglikan, kwas tejchojowy, białko A) tej bakterii mogą doprowadzać do uwalniania z bazofili i mastocytów histaminy lub wpływać na syntezę IgG, IgE.

Poprzez syntezę superantygenów (m.in. enterotoksyny gronkowcowe) może prowadzić do utrzymywania przewlekłego stanu zapalnego w skórze, dodatkowo nasilać i stymulować limfocyty Th1, Th2 do patologicznych reakcji. Poza tym również lipazy, nukleazy czy hemolizyny wytwarzane przez S. aureus mogą ułatwiać kolonizację skóry przez inne patogeny, nasilając reakcje zapalne w skórze.

Ciekawym odkryciem jest fakt, że toksyny wytwarzane przez S. aureus mogą hamować proces apoptozy w monocytach, a przez to nasilać proces zapalny w skórze. Przy ogromie zaburzeń w genomie i wpływie tych zaburzeń na organizm jest to niebezpieczne, ponieważ leczenie jest trudne, złożone i nie zawsze daje zadowalające efekty.

Nie do końca wiadomo, jaki jest mechanizm dziedziczenia atopowego zapalenia skóry u ludzi czy u zwierząt. Do głosu dochodzą zarówno czynniki immunologiczne, jak i nieimmunologiczne. U psów stwierdzono predyspozycje rasowe do zachorowania, ale AZS występuje również u mieszańców.

Podsumowanie

Alergeny roślin, alergeny zawarte w pożywieniu, powstające w przemyśle chemicznym, przesadne i niecelowe stosowanie antybiotyków jako leku „na wszystko”, środki chemiczne stosowane w domu aż do przesady i inne nieznane czynniki – wszystko to powoduje, że układ immunologiczny od wczesnych lat życia (tak u ludzi, jak i u zwierząt) nie może stopniowo, powoli się rozwijać, tylko jest stale narażany na wpływ różnych czynników, a co za tym idzie jego prawidłowy rozwój nie może być właściwie rozpoczęty ani zakończony.

 

Piśmiennictwo:

1. Guzik-Adamek T.: Znaczenie obniżonej odporności na infekcje w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Rola Staphylococcus aureus. „Alergia Astma Immunologia”, 2001, 6(4),169-179.

2. Kucharski M.: Wybrane mechanizmy komórkowe w atopowym zapaleniu skóry u psów. „Weterynaria”, 2015.

3. Mohammad S.: Ragab. Effect of staphylococcal colonization and exotoxin production on apoptosis in atopic dermatitis. “J. Egypt Dermatol Sci.” vol. 2, no 1, 2005.

4. Leung D.Y., Bieber T.: Atopic Dermatitis. “The Lancet” vol. 361, January 11, 2003.

5. Wingate K.V. et al.: Expression of endogenous antimicrobial peptides in normal canine skin. “Journal compilation”, 2008 ESVD and ACDV, 20, 19-26.

6. Marsella R.: Cellular and cytokine kinetics after epicutaneous allergen challenge (atopy patch testing) with house dust mites in high-IgE beagles. “Journal compilation”, 2008, European Society of Dermatology 17, 111-120.

7. Nuttal T.J.: Expression of th1, th2 and immunosupressive cytokine gene transcript in canine atopic dermatitis. “Clin. Exp. Allergy” 2002, 32, 789-795.


Autor:
lek. wet. Maciej Kucharski
Gabinet Weterynaryjny „Wetaxus”, Brwinów

Zdjęcia:

Z zasobów autora

Streszczenie:
W pracy opisano budowę skóry. Przedstawiono powiązanie pomiędzy mutacjami w genie filagryny a predyspozycją do rozwoju atopowego zapalenia skóry. Opisano morfologię komórek naskórka u osobnika zdrowego i chorego na atopowe zapalenie skóry. Przedstawiono patogenezę Staphylococcus aureus w rozwoju zapalenia alergicznego.

Słowa kluczowe:
bariera naskórkowa, filagryna, koperta rogowa, superantygen, limfocyty Th1, limfocyty Th2.

 

 

Przejdź do następnej strony

Nasi klienci