Zjawisko apoptozy w atopowym zapaleniu skóry

Apoptoza oznacza programowaną śmierć komórki na drodze fizjologicznej, w odróżnieniu od drugiego procesu, jakim jest nekroza, oznaczająca śmierć komórki na skutek oddziaływania czynników patogennych. Proces apoptozy jest odpowiedzialny za eliminację komórek, które są już organizmowi niepotrzebne. Zakłócony proces apoptozy prowadzi m.in. do pozostania komórek wadliwie funkcjonujących, a przez to negatywnie wpływających na organizm.

Prawidłowo zachodzący proces apoptozy warunkuje utrzymanie odpowiedniej liczby i odpowiedniego typu komórek już od okresu rozwoju zarodkowego oraz prawidłową proporcję komórek w dojrzałych tkankach [5, 10].

Zaburzone funkcjonowanie układu immunologicznego w atopowym zapaleniu skóry, w alergiach, w chorobach autoimunologicznych itp. może być wynikiem m.in. wadliwie funkcjonującego mechanizmu apoptozy.

Atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem polietiologicznym. Zapadają na nie zarówno ludzie, jak i zwierzęta. Jego klinicznym objawem jest świąd. Poprzez samookaleczenia chory doprowadza do wikłania powstałych uszkodzeń skóry przez infekcje bakteryjne, grzybicze.

Wybrane czynniki indukujące proces apoptozy

Zmiany, jakie obserwuje się w komórce, która „weszła” na drogę apoptozy, są różnorodne: stwierdza się asymetrię w błonie komórkowej, obkurczanie i zagęszczenie cytoplazmy i organelli komórkowych. W dalszym etapie ma miejsce zagęszczenie chromatyny, jądro komórkowe staje się pyknotyczne, ulega fragmentacji. Powierzchnia komórki jest pofałdowana, tworzone są tzw. ciałka apoptotyczne. Ciałka te są następnie fagocytowane przez makrofagi, ale procesowi temu nie towarzyszy odczyn zapalny. Ma miejsce również aktywacja enzymów, zwanych kasparami, które uczestniczą w tym procesie. W komórce występują one w postaci nieaktywnej. Dopiero po aktywacji enzymu ma miejsce indukcja sygnału prowadzącego do włączenia mechanizmu apoptozy w komórce [1, 2, 10].

Mechanizmy apoptozy

Wyróżnia się mitochondrialny szlak apoptozy i szlak poprzez aktywację receptorów śmierci. Do wejścia komórki w stan apoptozy może przyczynić się np. uszkodzenie błony mitochondriów, co prowadzi do wydostania się do cytoplazmy komórki cytochromu C.

Drugim mechanizmem prowadzącym do wejścia komórki na drogę apoptozy jest szlak poprzez tzw. receptory śmierci (szlak ten jest ważny dla zachowania homeostazy m. in. układu immunologicznego, komórek zakażonych wirusami, komórek nowotworowych itp.).

Jednym z wielu czynników, jakie odgrywają rolę w regulacji cyklu komórkowego i apoptozy, jest białko P53 (nazywane strażnikiem genomu). W przypadku powstania uszkodzenia DNA białko to zatrzymuje komórkę w fazie G1 i umożliwia naprawienie powstałego uszkodzenia. Lecz gdy nie jest to możliwe, indukuje sygnał, by komórka weszła na drogę apoptozy [3, 8, 11, 10].

Patogeneza atopii

Atopia to nadmierna, niekontrolowana reakcja organizmu na alergen, który się do niego dostał z pokarmem, powietrzem wdychanym czy przez skórę.

Schorzenie to ma dwie składowe. Z jednej strony są to genetyczne implikacje w genach odpowiedzialnych za prawidłowe procesy natury immunologicznej, za prawidłowe wytworzenie naskórka, a z drugiej strony środowisko i jego wpływ na organizm.

W przebiegu tego schorzenia obserwuje się zwiększenie ilości limfocytów typu Th2, a więc tych, które odpowiedzialne są za syntezę cytokin nasilających reakcję zapalną (stymulujących do zwiększonej syntezy IgE, IL-4).

W ognisku zapalenia tworzony jest naciek z komórek zapalnych. Zaburzony proces apoptozy w tych komórkach prowadzi do powstania patologicznych zmian w skórze, a wreszcie do wielkiego dyskomfortu, tak u człowieka, jak i u psa, jakim jest uporczywy, przewlekle trwający świąd, który nie zawsze udaje się wyeliminować lekami [14-17].

Atopowe zapalenie skóry u ludzi i u zwierząt cechuje złożoność obserwowanych objawów, tak w skali makro, jak i w skali mikro. Podczas tego procesu następuje aktywacja wielu różnych komórek układu immunologicznego [18-25].

Komórkami zaangażowanymi w procesy alergiczne są m.in. eozynofile. Zaburzenie procesu naciekania eozynofili do ogniska zapalenia, a co za tym idzie prawidłowych ich funkcji może skutkować rozwojem patologicznych mechanizmów w nich samych.

Stwierdzono, że ekspresja białka Bcl-xl (wykazujące działanie antyapoptotyczne) była obniżona w eozynofilach u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, co skutkowało pojawieniem się nacieków złożonych z komórek zapalnych i rozwojem klinicznych objawów choroby [7, 12].

Prawidłowo zachodzący proces apoptozy przyczynia się z jednej strony do regulacji prozapalnych funkcji komórek układu immunologicznego, a z drugiej do zachowania właściwej proporcji pomiędzy tymi, które są w ognisku zapalenia, a tymi, które ulegają fizjologicznej śmierci [6, 9].

Uszkodzenia w skórze, jakie są obserwowane w przebiegu opisywanej choroby, to wynik oddziaływania wielu cytokin, m.in.: TNF-alfa, IL-1 itp. Cytokiny te umożliwiają np. powstanie tzw. nacieku z komórek zapalnych w ognisku zapalenia (syntezowane przez limfocyty Th2, IL-4, IL-13 itp.).

W przebiegu atopowego zapalenia skóry obserwuje się zwiększoną kolonizację skóry przez patogeny, takie jak bakterie Staphylococcus aureus, Staphylococcus intermedius czy drożdżaki Malassezia sp. itp.

Stwierdzono, że superantygen pochodzący od Staphylococcus aureus może zaburzać funkcje komórek układu odpornościowego i nasilać proces zapalny w skórze. Dowiedziono, że apoptoza odgrywa ważną rolę w procesach regulacji odpowiedzi immunologicznej oraz w wytworzeniu tzw. tolerancji immunologicznej [13, 14], co jest niezmiernie korzystne dla organizmu w czasie rozwoju układu immunologicznego. Po rozpoznaniu limfocytów T
i B, które są autoreaktywne (zdolne do reagowania na własne antygeny), takie klony komórek są eliminowane z organizmu. Delecja klonalna limfocytów T ma miejsce w grasicy i na obwodzie ciała, a limfocytów B w szpiku kostnym. Komórki te ulegają apoptozie. Gdyby nie wszystkie autoreaktywne komórki zostały wyeliminowane, wówczas na obwodzie są poddawane dodatkowej eliminacji.

Mastocyty (komórki tuczne)

Odgrywają jedną z głównych ról w procesie zapalenia alergicznego. Przeżycie mastocytów w ognisku zapalenia jest uwarunkowane syntezą różnych cytokin (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13). Cytokiny te hamują apoptozę w zapaleniu alergicznym oraz wzmacniają nasilenie zapalenia.

Eozynofile

Wytwarzają wiele różnych białek, cytokin, wolnych rodników, wykazując działanie prozapalne, a w czasie zapalenia alergicznego nasilając je. U człowieka stwierdzono, że w przebiegu astmy oskrzelowej jest obserwowana aktywacja białek wykazujących właściwości antyapoptotyczne, zapobiegająca apoptozie tych komórek. Stwierdzono, ze eotaksyna jest najsilniejszym czynnikiem chemotaktycznym dla tych komórek, promujących proces zapalenia alergicznego. Hamuje ona również proces apoptozy granulocytów kwasochłonnych w tkankach.

Limfocyty

Zaburzenia proporcji limfocytów Th2 w stosunku do Th1, co jest obserwowane w przebiegu atopii, może być spowodowane nasilonym procesem apoptozy w stosunku do limfocytów typu Th1. Stwierdzono, że limfocyty Th1 i Th2 na powierzchni swych błon komórkowych posiadają antygeny Fas i Fas L, ale tylko w przypadku limfocytów Th2 mają wysoki poziom FAP-1, enzymu, który jest odpowiedzialny za blokowanie przenoszenia sygnału do włączenia apoptozy.

W czasie tzw. immunoterapii, jaką wykonuje się w odczulaniu na wybrane alergeny, stosuje się podawanie alergenu w ściśle określonych ilościach i odstępach czasowych, zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Efekty są różne, nie zawsze takie, jakich oczekujemy. Badając to zjawisko, stwierdzona została nasilona apoptoza w limfocytach Th2 i spadek poziomu IL-4, a w odniesieniu do limfocytów Th1 – zwiększenie ich liczby i wzrost poziomu INF-gamma, co sugerowałoby, że przyniosła korzystny efekt.

Monocyty

Uczestniczą w reakcji alergicznej. U osobników chorujących na atopowe zapalenie skóry stwierdzono zwiększony czas przeżycia w ognisku zapalenia, a proces apoptozy w tych komórkach był wyraźnie obniżony.

Neutrofile

Są to jedne ze składników nacieku zapalnego w ognisku zapalenia. Czas życia tych komórek jest krótki, wynosi kilkanaście godzin. W warunkach prawidłowych po wypełnieniu swej funkcji są eliminowane na drodze fagocytozy. Ogranicza to proces zapalenia i nie dopuszcza do powstania zmian patologicznych w tkankach. Przedłużony czas przeżycia tych komórek nasila procesy zapalne w skórze i tkankach otaczających [15, 16, 17].

Piśmiennictwo:

1. Dyl-Korzeniewska I.: Kaspazy – struktura i funkcja. „Pol. Merk. Lek.” 2007, XXIII, 138, 403.

2. Chilmonczyk Z.: Receptory śmierci – cel molekularny leków przeciwnowotworowych. „Gazeta Farmaceutyczna” 1/2009.

3. Kopaczewska M.: Apoptoza – genetycznie zaprogramowana śmierć komórki. „Nowiny Lekarskie” 2004, 73, 5, 389-392.

4. Bielak-Żmijewska A.: Mechanizmy oporności komórek nowotworowych na apoptozę. „Kosmos”, t. 52, 2003, nr 2-3, 259-260.

5. Smolewski P.: Regulacja procesu apoptozy komórek w celach terapeutycznych – dotychczasowe doświadczenia i perspektywy rozwoju. „Acta Haematologica Polonica”, 2002, 33, nr 4.

6. Ramirez-Chamond R.: Apoptosis and disease. “Alergol Immunol Clin.” December 1999, vol. 14. no. 6.

7. Dibbert B.: Role for BcL-xl in delayed eosinophil apoptosis mediated by Granulocyte Macrophage Colony Stimulating factor and Interleukin-5., “Blood” vol. 92 no. 3, 1998.

8. Reed C.J.: Bcl – 2 family proteins. “Oncogene”, 1998, 17.

9. Bianchi S.M.: Granulocyte apoptosis in the pathogenesis and resolution of lung diseases. “Clinical Science”, 2006, 110.

10. Elmore S.: Apoptosis : a review of programmed cell death. “Toxicology Pathology”, 35, 2007, 495-516.

11. Curtin J.: Live and let die: regulatory mechanisms in Fas mediated apoptosis. “Cellular Signaling” 15, 2003, 983-992.

12. Akdis C.A.: Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/ American Academy of allergy, Asthma and Immunology/ Practical Consensusr Report. “Allergy” 2006, 61, 969-987.

13. Fujita H.: Mechanisms of allergen specific immunotherapy. “Clinical and Translational Allergy” 2012, 2:2.

14. Rutkowska J.: Zjawisko apoptozy w chorobach alergicznych. „Nowiny Lekarskie” 2007, 76, 48-54.

15. Patkowski J.: Patofizjologia apoptozy i jej znaczenie w rozwoju zapalenia alergicznego i chorób alergicznych. „Adv. Clin. Exp. Med.” 2006, 15, 2, 321-328.

16. Marsella R.: Cellular and cytokine kinetics after epicutaneus allergen challenge (atopy patch testing) with house dust mites in high IgE beagles. “Veterinary Dermatology” 2006, 17, 111-12.

17. Liang-Shiou Ou.: Advances in Atopic Dermatitis. “Chang Gung Med J” 28, 1, 2005.

18. Kucharski M.: Alergeny pokarmowe. „Weterynaria w Praktyce” 4/2011.

19. Kucharski M.: Wybrane cytokiny w atopowym zapaleniu skóry u psów. „Weterynaria w Praktyce” 3/2011.

20. Kucharski M.: Pchła kocia i alergiczne pchle zapalenie skóry. ”Weterynaria w Praktyce” 1-2/2011.

21. Kucharski M.: Zakażenie Staphylococcus sp. jako powikłanie atopowego zapalenia skóry u psów. „Magazyn Weterynaryjny” 20, 164, 2011.

22. Kucharski M.: Alergeny grzybów w atopowym zapaleniu skóry u psów. „Weterynaria w Praktyce” 10/2010

Autor:

lek. wet. Maciej Kucharski
Gabinet Weterynaryjny „Wetaxus”, Brwinów

Grafiki:

Redakcja

Streszczenie:

W pracy opisano zjawisko apoptozy. Przedstawiono zależności pomiędzy zaburzonym procesem apoptozy a atopowym zapaleniem skóry. Omówiono wpływ apoptozy na komórki układu odpornościowego.