Glukagonoma – guz z komórek alfa trzustki – przyczyna zespołu paranowotworowego – metabolicznej martwicy naskórka

Glukagonoma to aktywny hormonalnie guz neuroendokrynny pochodzący z komórek alfa trzustki, wydzielający glukagon. Choroba manifestuje się głównie zmianami skórnymi w ramach zespołu paranowotworowego, znanego jako zespół skórno-wątrobowy lub metaboliczna martwica naskórka. Typowe objawy dermatologiczne, to pęknięcia i rozpadliny na opuszkach łap oraz nadmierne rogowacenie skóry.

Czym są zespoły paranowotworowe?

Skórę należy traktować jako „zwierciadło organizmu”, w którym odbijają się różne problemy, również te, które nie dotyczą bezpośrednio tego narządu.

Zmiany występujące na skórze stają się wówczas indykatorem problemów ogólnoustrojowych. Taka sytuacja występuje między innymi w przypadku zespołów paranowotworowych, w tym glukagonomy.

Charakterystyka zespołów paranowotworowych

W zespołach paranowotworowych wszystkie zmiany obserwowane na skórze powodowane są chorobą ogólnoustrojową. Wynikają z różnego typu problemów metabolicznych wywołanych chorobą, a nie są wynikiem nowotworzenia dotyczącego skóry lub przerzutów nowotworów do tego narządu.

Ponieważ choroba dotyczy narządów i układów nie związanych ze skórą, leczenie dermatologiczne ma tu jedynie charakter pomocniczy. Objawy dotyczące skóry naprowadzają lekarza na właściwy problem.

Co to jest zespół skórno-wątrobowy?

Choroba będąca tematem niniejszego artykułu w literaturze występuje najczęściej pod nazwą zespół skórno-wątrobowy. Co związane jest z tym, że najczęściej przyczyną jej rozwoju jest niewydolność wątroby (zwykle wywołana marskością).

Inne nazwy choroby

• Dermatopatia cukrzycowa
• Martwicowy rumień wędrujący

Charakterystyka guza wywołującego chorobę

W przebiegu opisywanej choroby guzy są aktywne hormonalnie. Jest to guz neuroendokrynny – wyspiak, wydzielający glukagon.

Lokalizacja guza

Tego typu guzy pochodzą z komórek alfa trzustki. Ale zdarzają się sytuacje ich występowania poza tym narządem. Wykrywano je w:

• Wątrobie
• Śledzionie
• Nadnerczach
• Węzłach chłonnych krezkowych

Dlaczego powstają objawy dermatologiczne?

Objawy dermatologiczne choroby są następstwem zwyrodnienia keratynocytów. Powody zwyrodnienia komórek nie zostały jak dotychczas ustalone.

Rola obniżonego poziomu aminokwasów

Wiadomo, że u psów z rozpoznanym aktywnym guzem z komórek alfa trzustki i występowaniem związanego z tym wysokiego poziomu glukagonu stwierdzany był znacznie obniżony poziom aminokwasów. Spadek do około 30% wartości prawidłowych.

Objawy choroby mogą być więc związane z niedoborem aminokwasów (przypuszczalnie również biotyny lub cynku) w naskórku.

Które zwierzęta są najbardziej narażone?

Guz z komórek alfa trzustki występuje najczęściej u zwierząt starszych.

Predyspozycje rasowe

Występują predyspozycje rasowe do jego rozwoju. Częściej jest on spotykany u:

• Cocker spanieli
• Lhaso apso
• Owczarków szetlandzkich
• Shih-tzu
• Terierów szkockich
• West Highland White Terrierów

Jak rozwijają się objawy choroby?

Objawy choroby rozwijają się powoli, od 3 tygodni do nawet kilku miesięcy. Pierwszymi są te dotyczące skóry, które poprzedzają objawy ze strony trzustki.

Gdzie pojawiają się zmiany skórne?

Typową lokalizacją objawów związanych ze skórą są:

• Dalsze odcinki kończyn i ich opuszki
• Połączenia skórno-śluzówkowe
• Małżowiny uszne
• Brzuch
• Wargi
• Jama ustna
• Zewnętrzne narządy płciowe
• Miejsca wzmożonego ucisku (łokcie i okolice guzów piętowych)

Rzadziej zmiany mogą dotyczyć jamy ustnej.

Jakie wykwity występują na skórze?

W wymienionych okolicach ciała pojawiają się wykwity w postaci:

• Łusek (występuje tam nadmierne rogowacenie prowadzące do pogrubienia naskórka)
• Strupów
• Nadżerek
• Owrzodzeń

Najbardziej charakterystyczne objawy

Za najbardziej charakterystyczne uważane są pęknięcia, szczeliny oraz rozpadliny na opuszkach kończyn. Zmiany te są na ogół bolesne i powodują kulawiznę.

Wyjątkowo w miejscach występowania zmian mogą pojawiać się pęcherzyki.

Jakie są pozostałe objawy kliniczne?

Poza objawami dermatologicznymi u chorych psów występuje:

• Brak apetytu
• Obniżona aktywność
• Wielomocz i zwiększone pragnienie
• Utrata masy ciała
• Bolesność jamy brzusznej

Diagnostyka różnicowa – choroby o podobnych objawach

Rozpoznanie choroby pomimo dosyć typowych objawów wymaga wykonania badań dodatkowych.

W rozpoznaniu różnicowym należy brać pod uwagę:

• Pęcherzycę liściastą i toczeń skórny rumieniowaty
• Dermatozy cynkozależne
• Chłoniaka skóry
• Pierwotne zaburzenia rogowacenia
• Rumień wielopostaciowy
• Negatywne reakcje polekowe
• Zakażenia bakteryjne i grzybicze

Wyniki badań hematologicznych i biochemicznych

Badanie hematologiczne

W badaniu hematologicznym stwierdza się niedokrwistość normocytarną normobarwliwą nieregeneratywną.

Badania biochemiczne

W badaniach biochemicznych obserwuje się:

• Obniżony poziom glukozy
• Wzrost aktywności fosfatazy zasadowej
• Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej
• Hipoalbuminemię

Specyficzne zmiany hormonalne i metaboliczne

W przypadkach choroby wywołanych wyspiakiem produkującym glukagon dochodzi do podniesienia poziomu tego hormonu. Ponadto dosyć typowy jest również spadek stężenia aminokwasów.

Badania obrazowe trzustki

W badaniach obrazowych (USG, RTG, CT, MRI) jamy brzusznej można rozpoznać zmiany guzowate dotyczące trzustki.

Badanie histopatologiczne – kluczowe dla rozpoznania

Odnośnie zmian dermatologicznych najważniejsze dla rozpoznania jest badanie histopatologiczne.

Typowe cechy histopatologiczne

Typowa w obrazie histopatologicznym jest:

• Parakeratyczna hiperkeratoza
• Zwyrodnienie wodniczkowe keratynocytów prowadzące do obrzęku
• Ogniska martwicowe w powierzchownych warstwach naskórka

Obraz „flagi Francji” w badaniu histopatologicznym

Obraz histopatologiczny naskórka pobranego od pacjentów z omawianą chorobą w preparatach barwionych metodą H-E często ma typowy wygląd określany jako flaga Francji (czerwony, biały i niebieski).

Warstwy widoczne w preparacie

• Powierzchowne najbardziej zrogowaciałe warstwy naskórka są wybarwione na kolor czerwony
• Poniżej znajduje się słabo wybarwiona warstwa komórek naskórka ze zwyrodnieniem wodniczkowym
• Następnie głębsze warstwy przerośniętego naskórka wybarwione na niebiesko

Skóra właściwa zwykle nie wykazuje zmian. Niekiedy widoczny jest tam naciek zapalny (w przypadkach powikłań zakaźnych).

Jakie jest rokowanie w glukagonoma?

Rokowanie w przypadku choroby jest złe. Większość zwierząt umiera w czasie do kilku miesięcy od rozpoznania choroby.

Leczenie z wyboru – chirurgiczne usunięcie guza

U zwierząt, u których rozpoznano guz z komórek alfa trzustki, leczeniem z wyboru jest jego chirurgiczne usunięcie. Prowadzi to do ustąpienia objawów klinicznych dotyczących skóry.

Leczenie zachowawcze – somatostatyna i jej analogi

W leczeniu zachowawczym można stosować:

Somatostatyna

Somatostatyna podawana w dawce 6 µg/kg m.c. podskórnie.

Oktreotyd – analog somatostatyny

Oktreotyd podawany w dawce 2 do 3 µg/kg m.c. dwa do czterech razy dziennie, podskórnie.

Jak szybko następuje poprawa po oktreotydzie?

Oktreotyd prowadzi do bardzo szybkiej poprawy stanu skóry:

• Poprawa następuje po 5 dniach od rozpoczęcia leczenia
• Całkowite ustąpienie zmian następuje po 10 dniach

Ograniczenia leczenia oktreotypem

Po ustąpieniu zmian niezbędne jest podawanie leku cały czas. Lek prowadzi jedynie do poprawy objawów dermatologicznych związanych z nadprodukcją glukagonu.

Nie leczy natomiast choroby pierwotnej, czyli nowotworzenia. Chore zwierzęta umierają (lub poddawane są eutanazji) na skutek postępów choroby nowotworowej.

Leczenie wspomagające – dieta i suplementacja

Pomocniczo należy stosować:

• Dietę o dużej zawartości białka
• Suplementację cynku
• Suplementację niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych
• Dożylne podawanie aminokwasów

Leczenie miejscowe nadmiernego rogowacenia

Miejscowo w celu ograniczenia nadmiernego rogowacenia można stosować szampony keratolityczne zawierające w swoim składzie:

• Siarkę
• Mocznik
• U psów również dziegieć

Leczenie powikłań wtórnych

Wtórne powikłania bakteryjne lub drożdżakowe, jeśli występują, leczymy zgodnie z ogólnie obowiązującymi zasadami.

Autor: dr hab. Marcin Szczepanik
kryll@poczta.onet.pl

Zdjęcia: Z zasobów autora

Literatura:

1. Allenspach K, Arnold P, Glaus T Hauser B., Wolff C., Eberlt C., Komminoth P. l. Glucagon producing neuroendocrine tumour associated with hypoaminoacidaemia and skin lesions. J. Small. Anim. Pract. 2000, 41:402–406.

2. Asakawa MG, Cullen JM, Linder KE.Necrolytic migratory erythema associated with a glucagon-producing primary hepatic neuroendocrine carcinoma in a cat. Vet. Dermatol. 2013, 24, 466-9,

3. Ettinger Stephen J., FeldmanEdward C. Textbook of Veterinary Internal Medicine, Elsevier 2009

4. Miller, W.H. Jr., Anderson, W.I., McCann, J.P. Necrolytic migratory erythema in a dog with a glucagon-secreting endocrine tumor. Vet. Dermatol. 1991; 2: 179–82.

5. Mizuno T., Hiraoka H., Yoshioka C., Takeda Y., Matsukane Y., Shimoyama N., Morimoto M., Hayashi T. Okuda M., Superficial necrolytic dermatitis associated with extrapancreatic glucagonoma in a dog. Vet. Dermatol. 2008, 20; 72–79

6. Oberkirchner U. Linder K. E. Zadrozny L. Olivry T. Successful treatment of canine necrolytic migratory erythema (superficial necrolytic dermatitis) due to metastatic glucagonoma with octreotide. Vet. Dermatol. 2010, 21, 510–516.

7. Outerbridge CA, Marks SL, Rogers QR.: Plasma amino acid concentrations in 36 dogs with histologically confirmed superficial necrolytic dermatitis. Vet. Dermatol. 2002, 13:177 186.

8. Papadogiannakis E., Frangia K. Matralisy D. Superficial necrolytic dermatitis in a dog associated with hyperplasia of pancreatic neuroendocrine cells J. Small Anim. Prac., 2009, 50, 318

9. Taskerd S., . Griffon J.,Nuttalaln T. J. Hilld P. Resolution of paraneoplastic alopecia following surgical removal of a pancreatic carcinoma in a cat. J. Small Anim. Pract 1999, 40,16-19

10. Torres SM, Caywood DD, O’Brien TD, O’Leary TP, McKeever PJ. Resolution of superficial necrolytic dermatitis following excision of a glucagon-secreting pancreatic neoplasm in a dog. J. Am. Anim. Hos. Assoc. 1997, 33, 313-319.

11. Turek M. M. Cutaneous paraneoplastic syndromes in dogs and cats: a review of the literature. Vet. Dermatol. 2003, 14, 279–296