Zastosowanie oclacitinibu w dermatologii weterynaryjnej

Choroby skóry są jednymi z najpowszechniejszych przyczyn konsultacji w praktykach małych zwierząt, stanowiąc drugi pod względem częstości powód konsultacji lekarsko-weterynaryjnych [12]. W dermatologii istnieje kilka objawów stanowiących główne motywy konsultacji. Świąd jest z całą pewnością najczęstszą przyczyną konsultacji w przypadku problemów dermatologicznych. Objaw ten związany jest z dużą grupą chorób określanych jako dermatozy zapalno-świądowe. Wśród nich znajdują się przede wszystkim dermatozy o podłożu alergicznym, pasożytniczym oraz zakażenia bakteryjne i grzybicze. Najistotniejszymi chorobami skóry w związku z ich najpowszechniejszym występowaniem są choroby alergiczne, a spośród nich atopowe zapalenie skóry. Choroba ta charakteryzuje się silnym świądem i jest to główny objaw, z którym musimy w jej przebiegu walczyć

Istnieje wiele leków przeciwświądowych stosowanych w chorobach alergicznych, omówienie wszystkich wykracza poza ramy tego artykułu. Wspomnieć należy, że najważniejszymi preparatami przeciwświądowymi są glikokortykosteroidy skuteczne w większości tych jednostek chorobowych (poza alergią pokarmową), cyklosporyna, leki przeciwhistaminowe, pentoksyfilina, wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Każdy z nich posiada pewne własności ograniczające zastosowanie. Skutki uboczne długotrwałego podawania glikokortykosteroidów są powszechnie znane, przykładowo jest to jatrogenny zespół Cushinga mogący rozwinąć się przy ich stosowaniu ogólnoustrojowym czy zanik skóry w przypadku długotrwałego podawania miejscowego. W przypadku cyklosporyny dosyć powszechne są objawy ze strony przewodu pokarmowego czy krwotoczne zapalenia pęcherza powodujące, że nie wszystkie zwierzęta mogą ten lek przyjmować. Leki przeciwhistaminowe, pentoksyfilina oraz wielonienasycone kwasy tłuszczowe stosowane jako jedyne leki z kolei mają niewielką skuteczność i tylko wyjątkowo są wystarczające do zapobiegania nawrotom świądu, a silnego świądu w przypadkach ostrych właściwie nie są w stanie przerwać.

Ostatnio na rynek został wprowadzony nowy lek przeciwświądowy – oclacitinib. Jest on od pewnego czasu dostępny w Polsce pod handlową nazwą Apoquel (Zoetis). W artykule chcemy przybliżyć czytelnikom wymieniony lek, który wydaje się być bardzo dobrą alternatywą w zwalczaniu świądu w stosunku do glikokortykosteroidów [3-6].

Farmakokinetyka i farmakodynamika leku

Ostatnie badania dotyczące mechanizmu świądu wykazały, ze kluczową rolę w jego powstaniu odgrywają cytokiny [15, 16], przede wszystkim IL-31 [11, 13]. W mechanizmie wzrostu stężenia prozapalnych cytokin bardzo istotną rolę odgrywa kinaza Janusa. Odkrycia te dały nowe możliwości lecznicze z zastosowaniem leków, które selektywnie wpływałyby na obniżenie stężenia cytokin odpowiedzialnych za mechanizm świądu. Lekiem, który dzięki tym badaniom znalazł kliniczne zastosowanie, jest oclacitinib, inhibitor kinazy Janusa, odgrywającej istotną rolę w aktywacji szeregu prozapalnych cytokin. Wyróżnia się 4 rodzaje tych kinaz: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, przy czym oclacitinib wpływa na wszystkie, ale w największym stopniu na JAK1 (nawet dziesięciokrotnie mocniej niż na pozostałe) [10].

Przeciwświądowe działanie oclacitinibu polega przede wszystkim na hamowaniu uwalniania IL-31, która – jak wspominano – odgrywa kluczową rolę w powstawaniu świądu. Dodatkowo wykazuje on właściwości przeciwzapalne, ograniczając powstawanie interleukin prozapalnych IL-2, IL-6 oraz tych związanych z alergiami – IL-4 i IL-13. Poziomy tych cytokin, szczególnie IL-4 i IL-13, wzrastają znacząco u psów z atopowym zapaleniem skóry, stąd obniżenie ich poziomu wpływa na poprawę stanu klinicznego, redukując zapalenie i świąd. W niewielkim stopniu lek wpływa natomiast na pozostałe cytokiny, jak IL-12, IL-23 [11]. Oclacitinib bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (biodostępność na poziomie 79-89%) i może być stosowany zarówno na czczo, jak i z pokarmem, którego podanie nie ma wpływu na wchłanianie leku. Po podaniu już poniżej godziny osiąga stężenie terapeutyczne w surowicy [1]. Nie stwierdzono, by na właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leku miały wpływ rasa czy płeć psów.

Zastosowanie u psów

Oclacitinib stosowany jest przede wszystkim do zwalczania świądu w chorobach o podłożu alergicznym. Podstawową jednostką chorobową, w której lek znajduje zastosowanie, jest atopowe zapalenie skóry u psów. Oclacitinib wykazuje dosyć znaczną skuteczność w leczeniu świądu związanego z AZS u psów powyżej dwunastego miesiąca życia. Zalecany jest zarówno w przypadkach ostrych w celu przerwania intensywnego świądu, jak i do zapobiegania nawrotom świądu, przeznaczony jest również do długotrwałego – kilkumiesięcznego – stosowania [19]. Zalecana dawka w przypadku AZS wynosi od 0,4 do 0,6 mg/kg m.c., początkowo lek podawany jest dwa razy dziennie. Po uzyskaniu efektu leczniczego w postaci redukcji świądu dawka leku może zostać zmniejszona i można go podawać raz dziennie [3, 4, 5]. Działanie leku jest szybkie (może zaczynać się już nawet po godzinie od podania) i już po 4 godzinach widoczne jest ograniczenie świądu u ponad 30% leczonych zwierząt.

Skuteczność oclacitinibu w redukcji świądu i towarzyszących AZS zmian skórnych w przeprowadzonych badaniach klinicznych oceniana jest na zbliżoną do tej, jaką można osiągnąć, stosując glikokortykosteroidy czy cyklosporynę. Zdaniem niektórych autorów jest ona nawet istotnie wyższa [6, 14]. Przewaga nad cyklosporyną widoczna jest przede wszystkim w początkowym okresie stosowania, ponieważ cyklosporyna zaczyna działać dopiero po dłuższym (co najmniej 14 dni) okresie. Badania wykazują, że oclacitinib jest w stanie zmniejszyć świąd w przypadku chorób alergicznych nawet o ponad 86% [3, 4, 5]. Stwierdzono, że długoterminowe podawanie leku zadowalająco poprawia komfort życia psów z AZS.

Badania kliniczne wskazują, że lek jest dobrze tolerowany i u większości zwierząt nie powoduje efektów ubocznych, nawet w przypadku długotrwałego stosowania [1]. Jego istotną zaletą jest to, że niemal nigdy nie powoduje objawów wielomoczu, zwiększonego pragnienia i podwyższonego apetytu, tak powszechnych działań niepożądanych występujących w przypadku stosowania glikokortykosteroidów. Również niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego, jak wymioty, występują około 3-krotnie rzadziej podczas leczenia oclacitinibem w porównaniu do leczenia cyklosporyną, sporadycznie mogą pojawiać się biegunki [2, 3, 14]. W jednym z eksperymentów stwierdzono nawet, że stosowanie omawianego leku powodowało występowanie zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego nie większe niż w przypadku podawania placebo [4]. Inne możliwe objawy uboczne, które notowano podczas długotrwałego stosowania leku, to infekcje dolnych dróg moczowych (pojawiają się u około 11% leczonych zwierząt), wymioty, zapalenie zewnętrznego przewodu słuchowego, ropne zapalenia skóry [6]. Nie stwierdzono, by oclacitinib wpływał na parametry hematologiczne i biochemiczne czy wyniki badania moczu leczonych psów [3].

Podstawowym zastosowaniem leku pozostaje terapia bardzo intensywnego świądu w przypadkach ostrych, nie zaś stosowanie długotrwałe przez całe życie zwierzęcia. Badania nad zastosowaniem leku przez tak długi czas, jak dotychczas, nie były prowadzone (oclacitinib podawany był do kilku miesięcy) [5]. Lekiem, który stosowany jest jako środek zapobiegający nawrotom świądu u zwierząt alergicznych, jest cyklosporyna, której wadą jest to, że jej działanie widoczne jest po około 2-3 tygodniach. Z tego powodu w początkowym okresie podawana jest ona łącznie z glikokortykosteroidami, które następnie są odstawiane. Takie połączenie zapewnia szybki efekt terapeutyczny, a równocześnie unika się następstw długotrwałego stosowania glikortykosteroidów.

Interesujące było, czy istnieje możliwość całkowitego wyeliminowania glikokortykosteroidów w leczeniu intensywnego świądu i bezpiecznego zastąpienia ich oclacitinibem podawanym równocześnie z cyklosporyną, by po 2-3 tygodniach takiego leczenia go odstawić. Z przeprowadzonych badań wiadomo, że cyklosporyna może być bezpiecznie podawana równocześnie z oclacitinibem i takie połączenie nie powoduje niepożądanych objawów. W przypadku psów z AZS z bardzo ostrym świądem leczenie można rozpocząć od równoczesnego podawania obu leków, po czym wycofywać oclacitinib po 2-3 tygodniach wraz z rozpoczęciem działania cyklosporyny [18]. Lek ten wykazuje bardzo dużą skuteczność przeciwświądową również w przypadku innych chorób o podłożu alergicznym, takich jak: alergia pokarmowa, alergiczne pchle zapalenie skóry czy alergia kontaktowa [3, 4, 6].

Badania przeprowadzone u psów z indukowanym alergicznym pchlim zapaleniem skóry wykazały, że podawanie leku w dawce 0,4 mg/kg m.c. jest skuteczniejsze w redukcji świądu w porównaniu do prednizolonu stosowanego w dawce 1 mg/kg m.c. Efekt przeciwświądowy oclacitinibu pojawiał się szybciej i był silniejszy [7]. Skuteczność leku została również przetestowana na przypadkach naturalnie występującego alergicznego pchlego zapalenia skóry, lek okazał się przynosić szybki efekt terapeutyczny, redukując objawy świądu o 58% po tygodniowym jego stosowaniu i 76% po dwóch tygodniach (dawki tak jak w przypadku AZS) [20].

Interesująca jest możliwość zastosowania leku w przypadku świądu wywołanego alergią pokarmową. Pamiętając, że alergia pokarmowa jest chorobą, gdzie najczęściej występuje oporność na stosowanie glikokortykosteroidów, inhibitory kinazy Janusa powodujące obniżenie stężenia proświądowej interleukiny 31 wydają się najlepszym rozwiązaniem w leczeniu objawowym, do czasu uzyskania efektu stosowania diety hipoalergicznej. Pamiętając o tym, że u jednego osobnika mogą równocześnie występować alergia pokarmowa i atopowe zapalenie skóry sensu sticto, użycie oclacitinibu w takich przypadkach wydaje się najbardziej wskazane.

Zastosowanie leku u kotów

U kotów istnieje niewiele doniesień na temat stosowania oclacitinibu. Podobnie jak w przypadku psów wykazano, że oclacitinib powoduje obniżenie stężenia IL-31, stąd należało się spodziewać, że lek znajdzie zastosowanie w zwalczaniu świądu również u tego gatunku [8].

W 2015 roku opublikowano badania dotyczące stosowania leku u kotów. Oclacitinib podawany był zwierzętom atopowym w takiej samej dawce jak w przypadku psów. Skuteczność u kotów była jednak niższa, niż miało to miejsce u psów. Istotne zmniejszenie świądu zaobserwowano u prawie 50% badanych osobników. Lek ten może być więc skuteczny w przypadku alergicznych chorób u tego gatunku, ale należy mieć na uwadze to, że nie w każdym przypadku dojdzie do istotnego ograniczenia świądu [17].

Lek stosowany był ponadto u kotów ze skórną mastocytozą, gdzie podawany był w dawce 1 mg/kg m.c. 2 razy dziennie przez miesiąc i wykazał skuteczność, powodując zanik zmiany już po dwóch tygodniach stosowania [9]. W związku ze szczupłością doniesień na temat użycia leku u kotów niezbędne są dalsze badania, które wykażą, czy lek może być skuteczny i w jakim stopniu w przebiegu innych chorób zapalano-świądowych u tego gatunku.

Piśmiennictwo:

1. Cosgrove S., Wren J., King V. et al.: Multicentre clinical trial to evaluate theefficacy and field safety of oclacitinib. „Vet. Dermtol”. 2012 , 23 (s1) 38.

2. Collard W.T., Hummel B.D., Fielder A.F. et al.: The pharmacokinetics of oclacitinib maleate, a Janus kinase inhibitor, in the dog. “J. Vet. Pharmacol. Therap.” 2014, 37, 279-285.

3. Cosgrove S.B., Cleaver D.M., King V.L. et al.: Long-term compassionate use of oclacitinib in dogs with atopic and allergic skin disease: safety, efficacy and quality of life. “Vet. Dermatol.”, 2015, 26: 171-e35.

4. Cosgrove S.B., Wren J.A., Cleaver D.M. et al.:  Efficacy and safety of oclacitinib for the control of pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis. “Vet. Dermatol.”, 2013, 24, 479-e114.

5. Cosgrove S.B., Wren J.A., Cleaver D.M. et al.: A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor oclacitinib (Apoquel®) in client-owned dogs with atopic dermatitis. “Vet. Dermatol.” 2013, 24, 587-597, e141-2.

6. Gadeyne C., Little P., King Vickie L. et al.: Efficacy of oclacitinib (Apoquel) compared with prednisolone for the control of pruritus and clinical signs associated with allergic dermatitis in client-owned dogs in Australia. “Vet. Dermatol.” 2014, 25, 512-e86.

7. Fleck T., Humphrey W., Coscarelli E. et al.: Comparison of the janus kinase (JAK) inhibitor, oclacitinib, and prednisolone in canine models ofpruritus. “Vet Dermtol.” 2012 , 23 (s1) 38.

8. Fleck T., Aleo M., Galvan B. et al.: Oclacitinib reduces itch in anovel IL-31 induced pruritus model in the cat. [in:] „Proceedings of the 18th American Academy of Veterinary Pharmacology and Therapeutics Biennial Symposium. Potomac”, MD, USA. at: www.ivis.org. Accessed Nov 15, 2014.

9. Frank R.K., Galvan B.A., Schoell R.A. et al.: The use of oclacitinib (Apoquel; Zoetis) for treatment of cutaneous mastocytosis in a cat. “Vet. Dermatol.” 2014; 25: 153. (abstract).

10. Gonzales A.J., Bowman J.W., Fici G.J. et al.: Oclacitinib (Apoquel®) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. “J Vet .Pharmacol. Ther.” 2014, 37, 317-24.

11. Gonzales A., Humphrey W., Teel J., Fici G. et al.: IL-31: its role in canine pruritus and prevalence in naturally occurring canine atopic dermatitis. “Vet Dermtol.” 2012 , 23 (s1) 6.

12. Hill P.B., Lo A., Eden C.A. et al.: Survey of the prevalence, diagnosis and treatment of dermatological conditions in small animals in general practice. “Vet. Rec. 2006”; 158: 533-539.

13. Humphrey W., Fleck T., Aleo M. et al.: Development of a model of IL-31 induced pruritus in beagle dogs. „Vet. Dermtol.” 2012 , 23 (s1) 35.

14. Little P.R., King V.L., Davis K.R. et al.: A blinded, randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of oclacitinib and ciclosporin for the control of atopic dermatitis in client-owned dogs. “Vet. Dermatol.”, 2015, 26, 23-30.

15. Marsella R., Olivry T., Maeda, S.: Cellular and cytokine kinetics after epicutaneous allergen challenge (atopy patch testing) with house dust mites in high-IgE beagles. “Vet. Dermatol.” 2006, 17, 111-120.

16. Marsella R., Sousa C.A., Gonzales, A.J., Fadok V.A.: Current understandingof the pathophysiologic mechanisms of canine atopic dermatitis. “J. Am. Vet. Med. Assoc.” 2012, 241, 194-207.

17. Ortalda C., Noli C., Colombo S., Borio S.: Oclacitinib in feline nonflea-, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis: results of a small prospective pilot study of client-owned cats. “Vet. Dermatol.” 2015, 26, 235-e52.

18. Panteri A., Strehlau G., Helbig R. et al.: Repeated oral dose tolerance in dogs treated concomitantly with ciclosporin and oclacitinib for three weeks. “Vet. Dermatol.” 2016, 27, 22-e7.

19. Saridomichelakis M.N., Olivry T.: An update on the treatment of canine atopic dermatitis. „Vet. J.” 2016, 29-37.

20. Wheeler D. W., Civil J., Cosgrove S.B.: An update on the treatment of canine atopic dermatitis. “Vet. Dermatol.” 2012, 23 (s1) 38.

Autorzy:

dr n. wet. Marcin Szczepanik,  dr n. wet. Piotr Wilkołek,  dr n. wet. Łukasz Adamek – Zakład Diagnostyki Klinicznej i Dermatologii Weterynaryjnej UP w Lublinie

Dorota Pomorska-Handwerker – Lubelska Poliklinika Weterynaryjna

Zdjęcia:

Z zasobów autorów

Streszczenie:

Problemy dermatologiczne są drugą najczęstszą przyczyną konsultacji w praktykach małych zwierząt. Z kolei świąd jest najczęstszym objawem klinicznym wielu chorób, zwłaszcza alergicznych, w tym alergicznego pchlego zapalenia skóry, atopowego zapalenia skóry (AZS), alergii pokarmowej i kontaktowego zapalenia skóry. W dermatologii weterynaryjnej stosowanych jest wiele leków przeciwświądowych. Nowy preparat o działaniu przeciwświądowym – oclacitinib – jest zatwierdzony w wielu krajach, w tym w Polsce, do leczenia świądu. Jego efektywność polega na hamowaniu działania wielu prozapalnych, proalergicznych i proświądowych cytokin, które są zależne od kinazy Janusa. W publikowanym artykule opisano zastosowanie oclacitinibu w dermatologii weterynaryjnej.